A kezdeti idők űrhajózását nagyban hátráltatta az akkori „egyszer használatos” technika és annak drágasága. Ezért az 1970-es években az USA-ban hozzáláttak az első újrafelhasználható űreszköz, a Space Shuttle, magyarul űrrepülőgép kifejlesztésének. A rendszer kulcsa egy többször felhasználható hőpajzs kifejlesztése volt, ami sikerrel is járt, a NASA feltalált egy különösen nagy hőtűrőképességű kerámiafajtát.

A hivatalosan STS (Space Transportation System) nevű űrrepülőgép-rendszer feladata többrétű. Egyrészt úgy civil, mint katonai programokra is igénybe veszik. A civil programok között szerepelnek a hagyományos (orvosi, műszaki) tudományos kísérletek, de a fő profil a Nemzetközi Űrállomás építése. A tervek között szerepelt műholdak pályára állítása és meghibásodott műholdak befogása, helyszíni javítása, vagy hazahozatala, de műhold visszahozására kereskedelmi igény híján eddig nem volt szükség.
Az első űrrepülőgép, a Columbia repülésére 1981. április 12-én került sor, John Young parancsnok és Robert Crippen másodpilóta részvételével. Szintén a Columbia vitte magával először a Spacelab  kutatómodult, egy űrállomás funkciókat betöltő, de csak az űrsiklóval együtt üzemelni képes speciális kutatómodult.

1989. május 4-én a Magellan Vénusz-szonda volt az első, amelyet űrrepülőgép fedélzetéről indítottak, majd 1989 októberében a Galileo indult az Atlantis segítségével. A leghíresebb űreszköz talán mégis a Discovery űrrepülőgép által pályára állított Hubble űrtávcső. A Hubble volt egyébként az az űreszköz, amelyet az STS rendszer eredeti rendeltetésének megfelelően többször is szervizeltek, először az Endeavour legénysége 1993 decemberében.

Az űrsiklók kereskedelmi hasznosítása elmaradt, ezért szinte kizárólag tudományos expedíciókra használták őket a 90-es évek második felétől. Ennek jegyében – és a politikai enyhülés hatására – közös orosz-amerikai programok kezdődtek, amelyen orosz űrhajósok először próbálhatták ki az űrrepülőgépet, majd megegyezés született a Mir űrállomás közös használatáról a Shuttle–Mir program keretében.

A Mir utáni időszakban a Space Shuttle-flotta legnagyobb feladata az 1998-ban elkezdődött űrállomás építés lett, amelyben a nemzetközi együttműködésben épülő Nemzetközi Űrállomás készül el, és a mai számítások és az STS-rendszerre kimondott korlátozás miatt 2010-ig tart majd.

Az űrrepülőgép azonban sajnos nem bizonyult sikeres konstrukciónak, drága üzemeltetése mellett két óriási katasztrófa árnyékolta be működését. 1986. január 28-án a Challenger űrrepülőgép semmisült meg a start utáni percekben, még a légköri emelkedés fázisában egy átégett tömítés miatt. A katasztrófában a legénység mind a 7 tagja életét vesztette. Tizenhét év múltán 2003. február 1-jén visszatérés közben lezuhant a Columbia űrrepülőgép Texas fölött, kioltva újabb hét űrhajós (köztük az első izraeli űrhajós, Ilan Ramon) életét a hővédő rendszer sérülése miatt.

A Shuttle-korszak másik említésre méltó űrtörténelmi eszköze a Buran űrrepülőgép. A Szovjetunió szétesése előtt űrhatalmi pozícióinak bizonyítására az amerikaiakéhoz hasonló, többször felhasználható rendszer kialakítását tűzték ki célul, és megalkották a kívülről a Space Shuttle tökéletes másának tekinthető, ám néhány fontos elemében teljesen más, önálló fejlesztésű Buran űrrepülőgépet. A rendszert azonban nem használták, 1988. november 15-i egyetlen sikeres repülése után törölték a programot és az űrhajó nem repült többé.